Vers des essais PReP de grande ampleur
Prophylaxie pré-exposition : vers des essais de grande ampleur
Gilles PIALOUX,
06 décembre 2010, Transcriptases n°144 Spécial Vienne 2010
C’est sans doute – outre les résultats de Caprisa1, objets d’une session entière – l’un des «scoops» de cette conférence que la communication de L. Grohskopf2 et coll. en late breaker du track C centrée sur l’expérience menée à San Francisco et à Boston avec un modèle de prophylaxie pré-exposition (PrEP) par ténofovir (Viread®) comprimé.
Une communication orale qui s’est pourtant déroulée face à une audience relativement discrète dans l’immense session-room n° 1, il est vrai lors de la dernière matinée de la conférence... Dommage pour ceux qui n’y étaient pas, auxquels restent les postcast. L’objectif principal de cette étude conduite contre placebo et menée chez 400 hommes séronégatifs pour le VIH ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) était seulement, il est vrai, l’évaluation de la tolérance biomédicale de ce schéma PrEP et celle du risque compensatoire de «desinhibition».
Arrêtons-nous quelques lignes sur ce terme, souvent agité par les tenants du «tout préservatif» ou les sceptiques de la réduction des risques. Il s’agit d’une étude de comportements avec ou sans l’outil de prévention testé pour étudier l’influence négative que pourrait avoir l’étude ou la promotion d’un tel outil de réduction des risques vis-à-vis des outils existants comme le préservatif.
La méthodologie de cet essai contre placebo était donc d’étudier la tolérance biomédicale et comportementale de cette PrEP avec 300 mg de ténofovir vs placebo. Quatre groupes avaient été définis, 100 volontaires pour le ténofovir d’emblée, 100 volontaires pour le placebo d’emblée et 100 volontaires avec un schéma de traitement ou de placebo identique après une période de neuf mois de suivi protocolaire de routine. Au total, 679 HSH ont été sélectionnés, 400 ont été inclus avec finalement 323 (86%) qui ont complété les visites trimestrielles de l’essai.
A noter qu’en matière de comportement sexuel, cette population de volontaires avait dans les trois derniers mois en moyenne quatre partenaires (deux à huit) et un taux de relations annales réceptives non protégées (RARNP) dans les trois derniers mois entre 54% et 62% selon les randomisations.
Si l’essai compte 2580 «événements secondaires», il est à noter qu’il n’y a pas de différence significative sur la fréquence de ces effets secondaires entre le placebo et le ténofovir. Et ce y compris pour les 30 événements indésirables sérieux ou pour l’évaluation de la fonction rénale en termes de créatinine et de phosphorémie.
L’information clef est plutôt à trouver du côté des objectifs secondaires, puisqu’il a été observé sept séroconversions VIH sur les 400 volontaires suivis. Une chez un HSH qui était négatif à l’inclusion mais positif un mois après, rendant compte d’une probable contamination pré-essai. Surtout, aucune séroconversion n’a été observée sous ténofovir préventif. En revanche, les auteurs rapportent trois séroconversions durant la période pré-traitement du bras différé, et trois dans le bras placebo immédiat.
Avec un score de 6 à 0 en termes de séroconversion, ce premier essai de PrEP mené chez des HSH - même si un certain nombre de bémols doivent y être appliqués, notamment concernant le taux d’incidence assez faible... - ouvre la porte à des essais de plus grande ampleur avec ce modèle-là. Et plus encore, sans doute, avec d’autres associations antirétrovirales, notamment en bithérapie.
Une fois de plus, dans cet essai, il n’a pas été observé d’augmentation des rapports sexuels non protégés du fait de la participation à l’essai, donc pas d’effet de désinhibition. Même si, évidemment, l’effet du placebo sur ce point est probablement non négligeable. N’ont pas été non plus observés des effets de désinhibition en comparant les bras de randomisation avec ténofovir ou placebo différés vs placebo ou ténofovir immédiat.
Le très attendu IPrex
Quelques jours plus tôt, la session mêlant PrEP et TasP (Treatment as Prevention) avait exposé un certain nombre de généralités sur la PrEP, déjà objet de revues générales3. A commencer par Frist Van Griensven4, du CDC, qui a notamment montré les études en cours menées avec du ténofovir, des associations ténofovir/AFTC, des gels de ténofovir, ou d’autres schémas associant comprimés et gel de ténofovir avec, bien entendu, le très attendu Iprex, la plus grand initiative de PrEP actuellement en cours, financée par la fondation Bill et Melinda Gates en association avec Gilead : 2499 participants sur 11 sites qui vont de Chang Mai à San Francisco en passant par Boston et Le Cap, et dont les inclusions se sont terminées en décembre 2009. Iprex est une comparaison dans un essai randomisé de l’association FTC/TDF vs placebo.
Van Griensven a aussi repris une partie du débat qui oppose les différentes méthodes d’évaluation de la PrEP : traitement continu ou traitement discontinu ? Question des résistances acquises contre les molécules utilisées, notamment en monothérapie ? Les données de Caprisa (dans l’attente de sous-études évaluant notamment les 4,5% de rapports... anaux) peuvent-elles permettre de se passer d’études contre placebo ? Les incitations financières dans Caprisa ont-elles pesé lourdement sur l’efficacité d’une telle étude ? Quelle est la meilleure méthodologie pour évaluer les essais de PrEP (avec notamment la discussion sur le nombre d’événements/contaminations qui fixe l’arrêt de l’essai) ?
Les arguments qui plaident en faveur d’une utilisation intermittente de la PrEP (IPrEP) sont le fait de probablement mieux «coller», dans beaucoup de populations, au style de vie sexuelle, de réduire le nombre de comprimés, l’imprégnation par les antirétroviraux et les effets secondaires, de diminuer les coûts, d’augmenter l’adhérence et, possiblement, d’augmenter les comportements de réduction des risques sexuels...
Qui plus est, le travail de Garcia-Lerma5,6 publié en 2010 montre très clairement l’efficacité, dans les modèles animaux, de la PrEP intermittente. L’auteur a aussi rapporté les données issues de la Thaïlande sur la consommation sexuelle des HSH, avec 36,6% sans rapport sexuel dans la semaine précédant l’étude, 33,3% de rapports sexuels durant une journée, 15,9% durant deux journées différentes, 7.3% durant trois jours, etc., et 0,7% qui ont eu une consommation sexuelle échelonnée sur toute la semaine.
Ont aussi été évoquées l’étude HPTN 067 et l’étude Adapt, qui concernent l’utilisation intermittente du Truvada® en comparant 3 stratégies différentes : quotidienne vs pré et post exposition sexuelle vs 2 fois par semaine chez 360 HSH à Bangkok et au Cap. Cette étude devrait démarrer en janvier 2011. De même l’étude HPTN 017 est une étude de phase deux multisites, randomisée avec six séquences et trois périodes d’analyse de différentes formulations orales et rectales de ténofovir, chez 120 HSH à Bangkok, à Lima et dans deux sites nord-américains7.
Par ailleurs, Geoffrey Garnett, de Grande-Bretagne8, a modélisé les synergies potentielles de la PrEP et du TasP. Avec des hypothèses particulièrement saisissantes sur le taux de couverture, l’adhérence et la durée de la PrEP comprenant des schémas «optimistes» - 80% d’adhérence, 10 ans d’utilisation - ou «réalistes» - avec 50% d’adhérence et 5 ans de durée de la PrEP... Dans la version «optimiste», on navigue entre plus de 50% des infections VIH incidentes évitées à moins de 5% selon la modélisation ! Et, dans une version plus «réaliste», entre moins de 5% et 10% à 20% d’infections évitées. Le message, clair, est que la PrEP peut réduire l’incidence mais nécessite à la fois une haute efficacité, un haut taux de couverture et un taux élevé d’adhérence. C’est dire le challenge.
Enfin, dans cette session PrEP, TasP et autres, c’est - à tout seigneur tout honneur - Myren Cohen9 qui a conclu sur les opportunités et les challenges de l’utilisation des antirétroviraux comme outils de prévention, se présentant lui-même comme un «big advocate» de la cause «ART for prevention».
1. «Effectiveness of 1 % Tenofovir Vaginal Microbicide Gel in South African Women : Results of the Caprisa 004 Trial»
2. Grohskopf L et al., «Preliminary analysis of biomedical data from the phase II clinical safety trial of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for HIV-1 pre-exposure prophylaxis (PrEP) among U.S. men who have sex with men (MSM)», FRLBC102
3. Golub SA et al., «Pre-exposure Prophylaxis State of the Science : Empirical Analogies for Research and Implementation», Curr HIV/AIDS Rep, 1er sept. 2010
4. van Griensven F et al., «Thailand sex frequency and number of doses needed for different pre-exposure prophylaxis regimens among men who have sex with men (MSM) in Bangkok», MOPE0372
5. García-Lerma JG et al., «Intermittent prophylaxis with oral truvada protects macaques from rectal SHIV infection», Sci Transl Med, 2010, 13, 2, 14, 14ra4
6. Kersh E et al., «Oral PrEP during mucosal SHIV infection reduces viremia, preserves CD4 counts, and raises potent T cell responses», THBS0303
7. van Griensven F, «Potential role of PrEP/PEP for HIV prevention in men who have sex with men», WESY0702
8. Garnett G et al., «Modeling potential synergies of PrEP and ART for prevention», WESY0704
9. Cohen M, «ART for prevention : opportunities and challenge», WESY0705